CRISPR/Cas9

Plusieurs d'entre vous m'ont demandé ce billet. Il a un peu tardé, mais le sujet méritait un commentaire un peu plus long que d'habitude. Le voilà: n'hésitez pas à compléter dans les commentaires.

Pendant une vingtaine d'années, un consensus solide a entouré la manipulation génétique de la lignée germinale humaine: niet, rien à faire, l'interdiction est planétaire. Ceci, a-t-on dit en substance, est une une borne à ne jamais franchir.

Pourquoi ? Sur les raisons, le consensus est nettement moins important. Comme souvent lorsqu'il y a un accord très large sur une question, cet accord est en fait le résultat d'une convergence d'arguments différents. On est d'accord sur quoi faire, sans être pour autant d'accord pourquoi c'est cela qu'il faut faire.

C'est une des raisons pour lesquelles l'annonce d'un progrès net dans l'utilisation de la technologie d'édition génétique CRISPR-cas9 sur des embryons humains est si fascinante. En règlant un problème, ou du moins en offrant un progrès substantiel sur ce problème, elle donne l'impression de régler les problèmes. En fait, elle érode une des raisons du consensus. La question de la modification génétique de la lignée germinale s'en trouve à nouveau ouverte.

Quels sont les arguments en présence? Principalement, il y en a cinq. 

Premier argument, sans doute le plus visible: le génôme humain doit rester intangible car le modifier changerait en quelque sorte "l'essence de ce qu'est un être humain ». Dans cette optique, modifier le code génétique humain le transforme en quelque chose d'autre, de malléable selon nos désirs plutôt que fixe et faisant partie des données de départ de notre situation, d'artificiel plutôt que naturel. Ce à quoi touche l'être humain, dans cette optique, perd quelque chose d'essentiel en cessant litéralement d'être intacte. Est-ce un bon argument? Les avis divergent beaucoup sur ce point. Certains sont convaincus au nom d'un certain caractère sacré de la nature. D'autres rappellent que nous nous "réparons" nous-mêmes à tout bout de champs. Si vous vous cassez une jambe et que l'on vous l'immobilise, en est-elle pour autant devenue artificielle? Posée ainsi, la question peut sembler vaguement ridicule. Mais en fait il se passe quelque chose d'assez semblable lorsqu'une technologie de thérapie génique est utilisé pour guérir une maladie, donc restituer le génôme à l'état où il aurait été si cette maladie n'était pas survenue. Peut-être, du coup, y a-t-il en tout cas quelque chose de mieux défendable quand il s'agit de donner lieu à une configuration génétique qui existe par elle-même ailleurs? La question, on le voit, est très différente de l'enjeu avec lequel nous avions commencé. Et elle n'interdirait plus toute manipulation génétique d'embryons humains.

Autre argument: il s'agit de toucher à des embryons humains et nous n'avons pas le droit de toucher à des embryons humains. L'acceptation de cet argument dépend en grande partie des différentes position sur le statut de l'embryon. Décidément il faudra que je vous fasse un billet rien que pour ça dans pas trop longtemps. Le statut de l'embryon, évidemment, est un des enjeux qui divise le plus durablement les avis en éthique appliquée. Mais ici, il s'agirait après tout de traiter ces embryons. Même si ce point ne va pas se régler simplement, il est possible que certains défenseurs des droits des embryons soient en fait d'accord avec l'usage de cette technique: il pourrait s'agir un jour d'une forme de chirurgie très précoce, d'une manière de conduire vers la vie des embryons qui sans cela n'auraient pas été implantés.

Troisième argument: si des embryons modifiés sont ensuite développés jusqu'à leur naissance nous aurons modifié des personnes qui n'auront pas pu donner leur avis sur la question. Bon, vous me direz peut-être que les parents prennent inévitablement pour leurs enfants des décisions engageant leur futur sans que les enfants ne puissent encore participer à la décision. Certaines, comme le choix du lieu de domicile et de scolarité, déterminent l'identité future de l'enfant au moins autant que certaines modifications génétiques. OK, pourra-t-on répondre à ce stade, mais on n'autorise pas les parents à prendre n'importe quelle décision. C'est vrai. Dans de nombreux pays, dont la Suisse, on n'autorise typiquement pas les parents à prendre des décisions clairement dangereuses pour leur enfant. Cette limite n'est cependant pas définie de la même manière partout. Ici, il s'agirait donc de définir quelles décisions seraient autorisées aux parents et lesquelles seraient interdites, au nom du bien de l'enfant.

Quatrième argument : la possibilité matérielle et légale d'intrusion dans la ligue germinale humaine pourrait donner lieu à la recherche de « l'enfant parfait". Lors de la discussion sur le diagnostic préimplantatoire, cet argument était hors sujet. Ici par contre on est en plein dans la cible. En théorie, la panoplie des variants génétiques envisageables n'est plus limitée ici par le nombre d'ovocytes disponibles. En théorie à nouveau, donc, il pourrait cette fois devenir possible d'introduire n'importe quelle caractéristique dont les éléments génétiques seraient suffisamment connus et maîtrisés. Pas n'importe laquelle, donc: par exemple on ne connaît pas assez les éléments génétiques du talent musical ou de l'humour. En plus, de nombreuses caractéristiques génétiques semblent être interconnectées: il est donc possible que nous soyons définitivement incapables d'en modifier une sans affecter les autres. Mais tout de même ce serait un monde de possibilités qui s'ouvrirait là. Ces possibilités poseraient plusieurs types de problèmes. Les parents pourraient, beaucoup plus qu'à présent, déterminer l'identité de leur enfant. Nous venons de voir une des conséquences de cette possibilité : il faudrait pouvoir limiter ce pouvoir et en définir les contours pour que leurs décisions n'aillent pas à l'encontre du bien de leur enfant. Il y a plus, cela dit: les parents pourraient aussi faire des choix qui ne porterait pas tort à leur enfant, mais qui lui donneraient un avantage injuste sur des personnes n'ayant pas fait l'objet de modifications génétiques. Ces décisions iraient à l'encontre de notre reconnaissance les uns des autres comme des semblables biologiques, porteraient donc un tort profond à notre identité commune et à la cohésion de nos sociétés. Une question plus délicate, ça: quel degré d'inégalité biologique sommes-nous prêts à accepter? Et quel degré d'égalité biologique sommes-nous prêts à imposer? Ces questions, liées au futur de notre espèce, sont mises en avant par certains comme les plus importantes en lien avec la possibilité d'éditer nos gènes.

Finalement, modifier la lignée germinale veut dire prendre des risques très durables, sans en connaître la portée. Cet argument est de loin le plus consensuel. Introduire une modification précise et maîtrisée est une chose que nous n'avons jamais su faire. Introduire une modification approximative signifie toucher aux fondements génétiques d'une personne sans savoir tout ce qui va advenir. La personne en question devra ensuite vivre avec les conséquences sa vie entière. Si elle avait des enfants, elle pourrait en plus leur transmettre ces effets secondaires. Il n'y aurait pas de bonne manière de faire machine arrière dans le cas où un risque imprévu survenait.

C'est une très bonne raison de renoncer aux applications cliniques dans la vraie vie, ça. Mais justement, c'est cette raison que la technique CRISPR affaiblit. En permettant une correction génétique nettement plus précise et mieux maîtrisée, en permettant aussi une expérimentation plus rapide car moins chère, elle nous montre un futur pas si éloigné où l'on pourrait réellement n'introduire que la modification souhaitée et rien d'autre. Les progrès ont tout l'air d'être rapides. Il y a deux ans, une équipe chinoise faisait les gros titres avec une expérience sur des embryons humains non viables alors que leurs résultats principaux montraient qu'en fait ça ne marchait pas très bien. La semaine passée, une équipe américaine a nettement amélioré la technique et semble avoir obtenu presque un sans fautes. Un sans faute réel écarterait largement le risque direct lié à la manipulation génétique des embryons humains. Comme ce risque est l'argument le plus admis contre ces manipulations, la question s'en trouverait réouverte. Il ne resterait que les autres raisons qui, elles, font controverse.


On le voit, il y a parmi les raisons décrite ici certaines qui font aussi obstacle à la recherche sur la technique d'édition du génôme, et d'autres non. En fait, la question du risque lié à la technique est même une raison qui plaide en faveur de la recherche. Une meilleure connaissance du risque, et à terme une meilleure maîtrise du risque, passent par là. On peut donc vouloir plus de recherche sans pour autant se prononcer sur la nature des applications qui seraient admissibles à terme ou non. Pour cette raison, certains éthiciens se sont joints aux généticiens pour demander précisément cela. Des organismes officiels l'ont fait aussi, en donnant des raisons semblables.


D'autant plus que, pour être plus exacte, l'équipe qui vient d'annoncer ses résultats semble avoir véritablement obtenu un sans faute, mais avec une approche qui ne permet pas encore de dire si c'est vraiment le cas ou non. Le progrès le plus important rapporté par l'équipe américaine est la disparition du "mosaïcisme" dans les embryons traités à un moment spécifique de leur développement au stade d'une seule cellule. Lorsque l'on introduit une modification génétique dans une cellule, il arrive que lorsqu'elle se multiplie seulement certaines des cellules-filles portent cette modification. Le résultat est comme une mosaïque où coexisteraient différents sortes de pierres, d'où le terme de mosaïcisme. Si la cellule de départ est un embryon, alors l'individu qui en résulterait pourra quand même avoir la maladie que l'on avait cherché à extirper, même si parfois ce serait sous une forme atténuée. C'est ce problème qui semble avoir été éliminé. C'est un résultat impressionnant. Malgré cela, même si le nombre d'embryons examinés est relativement élevé (58), il reste assez modeste en fait car on pourrait ne pas avoir vu un risque rare. Pour compter sur cette méthode dans la vraie vie on voudrait avoir un seuil de sécurité encore plus élevé. L'autre risque que l'on craind lors d'une modification génétique est que la technique "se trompe" et que la correction ne soit pas seulement introduite à l'endroit du génôme que l'on vise, mais aussi ailleurs dans un ou plusieurs endroits qui ressembleraient à la cible. Là aussi, les chercheurs américains rapportent que leur approche n'a pas donné cette erreur, mais là le nombre d'embryon examiné n'est que de sept. C'est vraiment peu. Difficile de se dire que voilà, c'est bon, maintenant la technique ne fait plus d'erreurs.

En plus, leur résultat le plus intéressant est en fait une limite de plus au système. La technique qu'ils ont utilisée, le fameux CRISPR-cas9, est basée sur l'introduction d'une sorte de paire de ciseaux moléculaires capables de reconnaître le bon endroit où couper, et d'un modèle pour la pièce qui doit remplacer la partie extirpée. Mais les embryons qu'ils ont traités semblent avoir royalement ignoré ce modèle pour la pièce manquante. A la place, ils ont rempli le trou avec une copie du gène provenant de l'autre parent. Sur le plan scientifique, c'est une belle découverte: les embryons semblent avoir un système de correction génétique différent de celui des autres cellules. Sur le plan technique, cela pourrait être un problème: de nombreuses maladies génétiques ne sont dangereuses que si les deux copies du gène sont atteints. Il se pourrait donc que corriger ces situations-là soient plus difficile que prévu.

Dans ces conditions, donc, le risque est-il écarté? Ou plutôt est-il suffisamment écarté? Et puis, suffisamment écarté, qu'est-ce que ça veut dire? Les chercheurs qui rapportent ces résultats ne pensent clairement pas que nous soyons arrivés à ce point. Leur conclusion: c'est un progrès intéressant, mais il faudra encore pas mal de recherches et de vérifications avant de pouvoir même envisager d'utiliser cette technique dans la vraie vie. A la lecture de leurs résultats, on leur donne raison.

Nous avons donc du temps. Un temps qui ne sera pas de trop pour aborder les questions qui resteront une fois que la technique sera réellement devenue sûre. Plutôt qu'une controverse intense et brêve, nous allons avoir besoin d'une discussion prolongée et constructive. La plupart des arguments sont déjà là. Pour ce billet, tout ce que je vous ai dit résume des positions qui étaient déjà assez claires il y a vingt ans. Le jour où le risque aura vraiment radicalement diminué, nous n'aurons pas d'excuse si nous n'avons pas avancé sur les autres questions. A quel niveau le risque, une fois devenu bas, devient-il acceptable? Quelles sont les modifications que nous devrions interdire pour protéger les enfants futurs? Et quelles sont celles que nous devrions limiter pour éviter les risques qui pourraient atteindre nos rapports les uns aux autres? Ces questions étaient ouvertes depuis longtemps mais elles étaient en veilleuse. Si elles restent cette fois ouvertes, la suite pourrait être intéressante.

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La valeur et le prix

C'est l'été et voici mon billet dans le Bulletin des médecins suisses. Entre-temps, il a été annoncé qu'un autre médicament contre l'Hépatite C avait été négocié à un prix plus bas et qu'il serait désormais remboursé pour tous les patients candidats en Suisse. C'est bien! Mais les enjeux demeurent quand même. Alors comme d'habitude le texte, avec le lien ici:

Pour ne pas payer plus cher, que sommes-nous prêts à sacrifier? Cette question a malheureusement pris une actualité effrayante avec l’incendie de la tour Grenfell à Londres le 14 juin dernier. L’incendie, qui a fait près de 80 morts, aurait été accéléré en partie par un revêtement connu pour être inflammable. Il était légèrement moins cher que le revêtement concurrent. Très légèrement: l’économie totale, pour le bâtiment entier, aurait été d’environ 5000 £. On comprend la rage des survivants.

Economiser de l’argent, une bonne chose à la base pourtant, cela devient problématique lorsque l’on sacrifie des choses qui auraient largement valu la dépense supplémentaire. Cette petite observation – banale au fond – aurait des implications profondes si nous la prenions véritablement au sérieux. Car ce que nous sacrifions pour économiser de l’argent, il arrive que ce soit invisible. Et si les habitants de la Grenfell Tower auraient dû être visibles pour les propriétaires, il arrive aussi que cette invisibilité soit plus compréhensible. C’est à ce propos que ma collègue Annette Rid a récemment signé un article très intéressant sur les analyses d’impact budgétaire. Vous vous rappelez la décision sur le remboursement du Sofosbuvir contre l’hépatite C? C’est un médicament clairement efficace, et dont l’analyse coût-efficacité montre que le rapport qualité-prix est dans les marges généralement acceptées en Suisse. Seulement voilà: le nombre de patients concernés rendrait la facture totale insoutenable. Il n’est donc remboursé que pour les patients les plus atteints. C’est cela, l’analyse d’impact budgétaire.

Contrairement à l’histoire de l’incendie londonien, cette décision-ci commence par paraître très raisonnable. Si nous n’avons pas les moyens, c’est ainsi. Le critère de priorité aux plus atteints est même plutôt juste: ce sont eux qui verront la plus grande différence, eux également qui ne peuvent pas attendre. Et pourtant, ici aussi on sacrifie des choses inaperçues. Refuser un traitement en raison du nombre de patients atteints introduit une inégalité de traitement flagrante entre patients: certains seront moins bien soignés du simple fait que leur groupe est plus nombreux. On sacrifie une part d’équité. Refuser la prise en charge transforme ces patients en otages dans la négociation qui opposent les vendeurs et les états: un problème moral où les uns et les autres ont leur part, certes, mais un problème tout de même. On sacrifie une part de leurs droits. Finalement, limiter l’accès à un traitement dont l’impact ­budgétaire est élevé suppose qu’il serait impossible de mobiliser cet argent en choisissant de limiter d’autres prestations moins efficaces ailleurs. On sacrifie ici de l’efficience, une part du bien que l’on pourrait faire avec les moyens disponibles. Que faire alors? Pas de ­recette miracle à ce stade. Pourrions-nous nous doter d’un mécanisme plus systématique pour décider ce que nous voulons retirer du budget, lorsque survient une situation de ce type? A y bien regarder, peut-être même que nous déciderions alors de ne pas faire ces sacrifices? Ce ne serait certainement pas simple, mais au moins nous aurions alors les valeurs sous les yeux et pas seulement le prix.

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Don d'organes: reparlons du consentement proposé

J'ai donné une conférence récemment sur le consentement au don d'organes. En Suisse, comme dans un certain nombre d'autres pays, on songe régulièrement à passer du système actuel du consentement explicite au système du consentement présumé. C'est une question dont je vous avais déjà parlé ici. Je vous avais déjà dit que je trouvais qu'une troisième option était ici là bonne: le consentement proposé. 

Voilà comment on pose habituellement la question:

Lorsqu'une personne décède, on ne peut actuellement prélever ses organes que si elle a pris le temps de faire une carte de donneur. Or, la plupart des personnes ne prennent pas le temps de faire cette carte, même si en fait elles seraient d'accord de donner leurs organes après leur mort. En fait, c'est entièrement compréhensible que nous préférions ne pas penser à notre propre mortalité. Mais ici le résultat est que nous ne prélevons pas des organes de personnes qui auraient en fait été d'accord, et le résultat de ça c'est que des patients meurent en liste d'attente, faute de transplantation.

Lorsque l'on pose la question comme ça, c'est entièrement normal de se dire que le consentement présumé semble être la solution. Dans ce système, on part du principe que la personne qui est décédée serait d'accord de donner ses organes sauf si elle a fait la démarche de s'y opposer. L'idée est donc que hop, un petit changement de loi, chacun reste libre de dire non, et on aura augmenté le nombre de transplantations et ainsi le nombre de vies sauvées.

En fait, quand on regarde ce qui est arrivé dans les pays qui ont fait ça, les chiffres sont très décevants. Ce n'est tout simplement pas vrai que passer du consentement explicite au consentement présumé augmente le nombre de greffes. Ou plutôt, ce n'est pas sûr. Il y a des pays où ça a été le cas, d'autres où non, il y a même des pays où ça a été suivi d'une chute du don d'organes.

Que se passe-t-il? En Suisse, on sait en fait pas mal de choses sur les circonstances du don d'organes. Et il y a un fait plutôt méconnu qui transforme la question:

Lorsqu'une personne décède, on ne peut actuellement prélever ses organes que si elle a pris le temps de faire une carte de donneur, ou si ses proches consentent au don à sa place. Or, la plupart des personnes ne prennent pas le temps de faire cette carte, même si en fait elles seraient d'accord de donner leurs organes après leur mort. En fait, c'est entièrement compréhensible que nous préférions ne pas penser à notre propre mortalité. Nous n'en parlons souvent même pas avec nos proches. Le résultat est que lors de notre mort, ils ignorent si nous étions ou non d'accord de donner nos organes. Dans le doute, beaucoup de proches préfèrent dire non.

En Suisse, seul environ 5% des prélèvements d'organes chez des personnes décédées ont lieu sur la base d'une carte de donneur. Tous les autres se fondent sur le consentement de membres de la famille du mort. Tous les autres, c'est à dire presque tous. On n'en prend que rarement la mesure. Ces proches endeuillés, comment leur reprocher de préférer, souvent, et dans le doute, dire non? Mais aussi, comment s'attendre à ce leur situation change si nous passions au consentement présumé? Peu de gens prennent aujourd'hui une carte. Peu de gens s'opposeraient si nous présumions le consentement. Soit. Mais cela signifie simplement que la plupart des familles resteraient, comme aujourd'hui, dans le doute. Et comme maintenant, dans le doute beaucoup préféreraient dire non.

La solution, c'est de rendre obligatoire ou en tout cas nettement plus insistante la demande que chacun se détermine. On pourrait mettre une case à cocher sur la carte d'identité, ou la carte d'assurance, ou le permis de conduire. On pourrait même ajouter une case "je préfère ne pas encore choisir", mais on rendrait une coche obligatoire pour donner la carte en question. Je me suis trouvée devant cette situation en Amérique, où c'était sur le permis de conduire. L'employée du service des automobiles n'avait rien de menaçant: me rappeler que des accidents arrivent était plutôt utile, et en fait elle avait juste besoin que je lui dise oui ou non pour pouvoir me donner mon permis. Une situation anodine, pas inquiétante pour un sou.

Passer à l'exigence que nous disions tous à l'avance ce que nous voulons, ce n'est en fait pas la mer à boire. Cela soulagerait nos proches dans des circonstances difficiles. Et cela sauverait des vies. C'est cela que nous devrions faire: plutôt que de passer du "oui" que la plupart ignorent, au "non" que la plupart ignoreront, nous devrions mettre le choix à portée facile de chacun et ensuite l'exiger. Pas exiger un grand face à face avec notre propre mort, non. Ce n'est vraiment pas de ça qu'il s'agit. Mais on nous demande tant de choix et tant de décisions de moindre importance dans notre vie... Exiger un face à face avec les deux options, oui ou non, devant une employée que nous devions venir voir de toute manière, franchement ça semblerait acceptable, non?

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Merci Simone

La mort des grands personnages est l'occasion de se rappeler de leur vie. Les hommages à Simone Veil se sont cette semaine succédés, en France et dans le monde. L'annonce d'un décès comme celui-ci fait comme une pause, le temps de nous remettre en mémoire qui ils ont été et ce que nous leur devons. Dès maintenant, après tout, c'est là qu'ils existeront.

Lorsque la personne décédée a atteint, comme ici, un âge respectable, c'est aussi le moment de mesurer le chemin parcouru. Je vous propose donc ici quelques images d'archives. Voici d'abord des extraits du débat de 1974 sur l'interruption de grossesse. Vous verrez, son discours n'y est pas entier: vous trouverez le texte ici. Il y a surtout un reportage plus récent mais qui donne bien le ton de l'époque. Dans ce ton, certaines choses ont beaucoup changé, certaines autres pas tant que cela. Dites-nous (poliment s'il vous plait) ce que vous pensez dans les commentaires.

Au-delà du ton, cependant, ce qui a changé est immense. Je ne veux pas parler seulement du respect des femmes qu'exprime la légalisation de l'avortement. Je veux parler des vies que cette légalisation a sauvées. Combien sont-elles? En fait, on ne sait pas les compter. Comptait-on, avant la loi Veil, le nombre de victimes des interruptions de grossesse illégales? L'Afrique du Sud a, en légalisant l'interruption de grossesse, diminué de 90% la mortalité liée à la grossesse. Pour la France, je n'ai pas trouvé de chiffres: sans doute, à l'époque, ne les récoltait-on pas de la même façon même après 1975. L'interruption de grossesse illégale menace la vie des femmes qui y ont recours, l'interruption de grossesse légale la remplace et sauve ces vies. L'interruption de grossesse illégale menace aussi la fertilité future des femmes. Une partie des enfants nés après des interruptions de grossesse légale doivent donc également leur vie au médecin qui aura pratiqué le geste de manière correcte, et au législateur qui l'y a autorisé. Qu'en savez-vous? Vous êtes peut-être du nombre. raconte Twitter depuis ces quelques jours. On oublie trop souvent à quel point.

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